جدیدترین درمان آلزایمر شامل داروهای لکانماب (Lecanemab) و دونانماب (Donanemab) است که با هدف کاهش سرعت پیشرفت بیماری در مراحل اولیه آلزایمر استفاده می‌شوند. این داروها توسط متخصص مغز و اعصاب تجویز می‌شوند و نیاز به بررسی دقیق بیومارکرهای مغزی، تصویربرداری MRI و پایش عوارض دارند.

جدید ترین داروهای درمان آلزایمر

بیماری آلزایمر (AD) یک اختلال نورودژنراتیو است که عمدتاً افراد مسن را تحت تأثیر قرار می‌دهد و شایع‌ترین علت زوال عقل محسوب می‌شود. مهم‌ترین و اغلب نخستین تظاهر بالینی بیماری آلزایمر، اختلال انتخابی حافظه است، اگرچه در برخی موارد، عملکردهای زبانی، بینایی- فضایی یا اجرایی ممکن است ابتدا تحت تأثیر قرار گیرند. در حالی که درمان‌هایی برای کاهش برخی از علائم بیماری یا کند کردن پیشرفت آن تا حدی در دسترس هستند، در حال حاضر هیچ درمان قطعی برای این بیماری وجود ندارد و در تمامی بیماران به‌طور اجتناب‌ناپذیری پیشرفت می‌کند.  

رسوب پپتید بتا-آمیلوئید یکی از ویژگی‌های پاتولوژیک اصلی بیماری آلزایمر است. درمان‌های هدفمند علیه آمیلوئید شامل آنتی‌بادی‌های مونوکلونال نوترکیب هستند که به بتا-آمیلوئید متصل می‌شوند. دو مورد از این درمان‌ها، لکانِماب (Lecanemab) و دونانِماب (Donanemab) ، در ایالات متحده تأیید شده و در دسترس قرار دارند. مطالعات نشان داده‌اند که این عوامل در کاهش بار پلاک‌های آمیلوئیدی در تصویربرداری پت (PET) بسیار مؤثر هستند . بنابراین، این درمان‌ها اثر تعدیل‌کننده بیماری در نظر گرفته می‌شوند. بااین‌حال، اثربخشی آن‌ها بر پیامدهای بالینی محدود است و تنها با کاهش سرعت پیشرفت بیماری در حدود ۲۵ تا ۳۰ درصد در بیماران منتخب همراه بوده‌اند. علاوه بر این، این درمان‌ها با خطر عوارض جانبی قابل‌توجهی همراه هستند. بنابراین، تصمیم به شروع درمان یک انتخاب فردی است که نیازمند تصمیم‌گیری مشترک میان پزشک و بیمار می‌باشد.  

این مقاله به بررسی درمان‌های هدفمند علیه آمیلوئید، لکانِماب  و دونانِماب، در درمان بیماری آلزایمر می‌پردازد. سایر جنبه‌های مدیریت بیماری آلزایمر و سایر اشکال زوال عقل در منابع جداگانه مورد بحث قرار گرفته‌اند.

ملاحظات قبل از درمان

پیش‌نیازهای شروع درمان با این روش‌ها شامل:

- اختلال خفیف شناختی یا آلزایمر خفیف (AD)

- وجود بیومارکرهای مستند آلزایمر از جمله آسیب‌شناسی آمیلوئید

این بیماران به عنوان مبتلایان به آلزایمر زودرس تعریف می‌شوند.

آزمایش‌ها

قبل از شروع درمان، آزمایش‌های زیر برای تأیید صلاحیت و حذف بیماران دارای موارد منع درمان انجام می‌شود. ترتیب آزمایش‌ها به این شکل است که تست‌های گران‌تر برای آسیب‌شناسی آمیلوئید فقط برای بیمارانی انجام می‌شود که سایر معیارهای ورود را دارند و موارد منع درمان ندارند:

- ارزیابی شناختی برای تأیید وجود اختلال شناختی خفیف یا زوال عقل خفیف. میزان افت شناختی باید خفیف باشد و از تست‌هایی مانند MMSE (نمره ≥22)، MoCA (نمره ≥17) یا CDR (نمره 0.5 تا 1) استفاده شود.

- MRI مغز برای حذف بیماران دارای موارد منع. باید طی یک سال گذشته انجام شده باشد و از توالی‌های FLAIR و GRE استفاده شود.

مشاوره ژنتیکی

قبل از انجام آزمایش APOE، مشاوره ژنتیکی به بیماران و خانواده‌های آن‌ها ارائه می‌شود. وضعیت APOE فقط اطلاعاتی درباره خطر درمان ارائه می‌دهد و بر روند بیماری تأثیر ندارد.

-ژنوتایپ‌گیری APOE برای ارائه اطلاعات درباره خطر ARIA.

مستندسازی آسیب‌شناسی آمیلوئید

از روش‌های PET آمیلوئید یا نمونه‌برداری مایع مغزی نخاعی برای تأیید وجود آمیلوئید استفاده می‌شود.

مشاوره

شروع درمان:تصمیم برای شروع درمان باید با مشارکت بیماران و مراقبان آن‌ها انجام شود.

مزایا:درمان انتظار نمی‌رود که عملکرد شناختی را بهبود دهد، بلکه هدف آن کاهش سرعت پیشرفت بیماری است.

خطرات:خطرات قابل توجهی مانند واکنش‌های تزریقی و ARIA (ادم مغزی و خونریزی‌های ریز) دارد.

بارهای درمان: نیاز به تزریق داخل وریدی (IV) ماهانه یا دو بار در ماه دارد و نیاز به MRI دوره‌ای برای کاهش خطر ARIA دارد.

انتخاب دارو

انتخاب بین دو داروی موجود (Lecanemab و Donanemab) فردی است. هر دو دارو اثربخشی مشابهی دارند، اما تفاوت‌هایی در خطرات و دفعات تزریق دارند.

موارد منع درمان و نگرانی‌های ایمنی

- ناقلان هموزیگوت APOE ε4

- آسیب‌شناسی مغزی که خطر خونریزی داخل جمجمه‌ای را افزایش می‌دهد

- اختلالات خونریزی‌دهنده یا مصرف داروهای ضدانعقاد

- زوال عقل متوسط تا شدید

- آسیب‌شناسی غیر از آلزایمر

- وضعیت پزشکی یا روانی ناپایدار

- شاخص توده بدنی >35 یا <17

- سن بالای 90 سال

- عدم توانایی در رعایت نظارت MRI

- بارداری یا شیردهی

- نبود مراقب

داروهای همزمان:

- داروهای ضدانعقاد منع مصرف دارند.

- داروهای ضدپلاکتی در دوزهای استاندارد ایمن تلقی می‌شوند.

- مهارکننده‌های کولین‌استراز و ممانتین می‌توانند همزمان تجویز شوند.

- درمان‌های تعدیل‌کننده ایمنی معمولاً با این درمان‌ها تجویز نمی‌شوند.

 لکانماب (Lecanemab)  

لکانماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی‌شده است که تجمعات آمیلوئید بتا را هدف قرار می‌دهد. سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) لکانماب را برای درمان بیماران مبتلا به آلزایمر در مراحل اولیه (اختلال شناختی خفیف یا دمانس خفیف) با تأیید پاتولوژی آمیلوئید مغزی تأیید کرده است.

نحوه مصرف و پایش  

لکانماب به‌صورت تزریق وریدی (IV) با دوز 10 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم، هر دو هفته یک‌بار در مدت یک ساعت تجویز می‌شود.

پایش واکنش‌های تزریقی: 

- تزریق اول:پایش به مدت 4 ساعت + تماس تلفنی در همان روز  

- تزریق دوم: پایش به مدت 3 ساعت  

- تزریق سوم:پایش به مدت 2 ساعت  

- تزریق‌های بعدی:پایش به مدت 30 دقیقه (اگر واکنش تزریقی مشاهده نشود)  

تصویربرداری MRI: 

برای ارزیابی ناهنجاری‌های مرتبط با آمیلوئید (ARIA)، MRI قبل از دوزهای 5، 7 و 14 انجام می‌شود. همچنین در هفته 52 (قبل از تزریق بیست‌وششم)، خصوصاً در بیماران حامل ژن APOE ε4 یا کسانی که ARIA داشته‌اند، MRI تجویز می‌شود.  

اثربخشی لکانماب  

مطالعات نشان می‌دهد که لکانماب سرعت پیشرفت اختلالات شناختی را کاهش می‌دهد.  

در کارآزمایی تصادفی Clarity AD روی 1795 بیمار، کاهش کمتری در امتیاز CDR-SOB در گروه لکانماب نسبت به دارونما مشاهده شد. تفاوت میانگین تغییر از خط پایه در 18 ماه 0.45- امتیازبود (1.21 در گروه لکانماب در مقابل 1.66 در گروه دارونما). این تفاوت معادل کاهش 30 درصدی سرعت پیشرفت بیماری طی 18 ماه است.  

عوارض جانبی  

- ARIA: در 21 درصد از بیماران دیده شد (اکثر موارد بدون علامت).  

- واکنش‌های تزریقی: در26 درصد از بیماران رخ داد (اغلب خفیف تا متوسط).  

- مرگ‌ومیر: نرخ مرگ‌ومیر در گروه دارو و دارونما مشابه بود (0.7 درصد در مقابل 0.8 درصد).  

مدت درمان  

راهنمایی دقیقی درباره مدت درمان وجود ندارد، اما توصیه می‌شود زمانی که بیمار به دمانس متوسط پیشرفت می‌کند، درمان قطع شود.  

دونانماب (Donanemab)  

دونانماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال ایمنی‌گلوبولین است که علیه بتا-آمیلوئید در پلاک‌های آمیلوئیدی مغز عمل می‌کند و به حذف این پلاک‌ها کمک می‌کند.

نحوه مصرف و پایش  

دونانماب هر چهار هفته یک‌بار به‌صورت تزریق وریدی تجویز می‌شود.  

الگوی دوزبندی استاندارد:  

- ماه‌های 1 تا 3: 700 میلی‌گرم IV در 30 دقیقه  

- ماه‌های بعدی: 1400 میلی‌گرم IV در 30 دقیقه  

MRI قبل از دوزهای دوم، سوم، چهارم و هفتم انجام می‌شود.  

اثربخشی دونانماب  

در مطالعه TRAILBLAZER-ALZ 2 روی 1736 بیمار، سرعت افت عملکرد شناختی و عملکردی در بیماران دریافت‌کننده دونانماب نسبت به دارونما 25 تا 40 درصد کندتر بود.  

 عوارض جانبی  

- ARIA: در 36.8 درصد از بیماران رخ داد (ARIA-E در 24 درصد و ARIA-H در 31.4 درصد).  

- واکنش‌های تزریقی: در 8.7 درصد از بیماران مشاهده شد.  

- مرگ‌ومیر: در گروه دونانماب 1.9 درصد در مقابل 1.1 درصد در گروه دارونما بود.  

 مدت درمان  

FDA پیشنهاد می‌کند درمان زمانی متوقف شود که پاکسازی آمیلوئید در اسکن PET تأیید شود. در کارآزمایی‌ها، تقریباً 76 درصد از بیماران تا هفته 76 به این هدف رسیدند.  

ادوكانوماب

ادوكانوماب دیگر در دسترس نیست؛ این داروی مونوكلونال نوترکیب است كه علیه بتا آمیلوئید هدف‌گیری می‌كند. سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) این دارو را از طریق مسیر تأیید شتاب‌دهنده برای درمان آلزایمر خفیف تأیید كرده بود. تأیید این دارو بحث‌برانگیز بود، زیرا مزایای مشاهده‌شده در نتایج بالینی اندك و ناسازگار بودند. تولیدكننده در سال 2024 تولید این دارو را متوقف كرد.

عوارض جانبی

واكنش‌های تزریقی

شیوع واكنش‌های تزریقی در مطالعات بالینی لكانماب نسبت به دونانماب شایع‌تر بودند (26 درصد در برابر 9 درصد). زمان بروز این واكنش‌ها و خطر واكنش‌های مكرر نیز در مطالعات این دو دارو متفاوت بود؛ واكنش‌ها عمدتاً در 30 دقیقه اول پس از تزریق دونانماب رخ می‌دادند، اما تا چهار ساعت پس از تزریق با لكانماب ممكن بود رخ دهند.

بیش از 95 درصد این واكنش‌ها خفیف تا متوسط بودند.

تظاهرات بالینی علائم و نشانه‌های واكنش‌های تزریقی شامل تب، لرز، بثورات، تهوع و استفراغ، تنگی نفس، تعریق، افت یا افزایش فشار خون، سردرد و درد شكم یا قفسه سینه می‌شود.

واكنش‌های حساسیتی ممكن است شامل آنافیلاكسی و آنژیوادم باشند.

 در صورت بروز واكنش شدید هنگام تزریق، تزریق باید متوقف شود.

درمان شامل مصرف ستریزین یا دیفن‌هیدرامین و/یا استامینوفن هر چهار تا شش ساعت در صورت نیاز است. واكنش‌های شدیدتر با گلوكوكورتیكوئیدهای خوراكی (دگزامتازون 0.75 میلی‌گرم در روز یا متیل‌پردنیزولون 80 میلی‌گرم دو بار در روز) به مدت دو تا سه روز درمان می‌شوند.

در تزریقات بعدی، می‌توان از داروهای درمانی به عنوان پیش‌درمانی استفاده كرد. به عنوان مثال: ستریزین 10 میلی‌گرم و استامینوفن 650 میلی‌گرم 30 دقیقه قبل از تزریق؛ برای واكنش‌های شدید، متیل‌پردنیزولون 80 میلی‌گرم شش ساعت قبل از تزریق.

واكنش‌های شدید نادر هستند، اما كلینیك‌ها باید برونكودیلاتورها، اپی‌نفرین و اكسیژن در دسترس داشته باشند.

ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید (ARIA)

آنتی‌بادی‌های مونوكلونال كه علیه اشكال تجمع‌ یافته بتا آمیلوئید هدف‌ گیری می‌كنند، مانند لكانماب و دونانماب، می‌توانند باعث ARIA شوند. این وضعیت شامل ARIA همراه با ادم (ARIA-E) و ARIA همراه با رسوب هموسیدرین (ARIA-H) می‌شود.

•  شیوع ARIA با دونانماب بیشتر از لكانماب است (37 درصد در برابر 21 درصد).
• ARIA می‌تواند در هر زمان رخ دهد، اما اغلب در سه تا شش ماه اول درمان دیده می‌شود.
• حاملین آلل APOE ε4 بیشتر در معرض خطر ARIA هستند.
• مصرف داروهای ضدانعقادی خطر خونریزی مغزی مرتبط با ARIA-H را افزایش می‌دهد.

مدیریت ARIA

- بیماران بدون علائم با یافته‌های خفیف MRI می‌توانند تحت نظارت بالینی و MRI ماهانه درمان را ادامه دهند.

- در بیماران با علائم یا یافته‌های متوسط تا شدید MRI، درمان باید متوقف شود.

- بیماران با ARIA شدید باید بستری شوند و با گلوكوكورتیكوئیدها درمان شوند.

ARIA معمولاً طی چند هفته برطرف می‌شود و در بیشتر موارد عوارض طولانی‌مدت ندارد. با این حال، اشكال شدید ARIA ممكن است به طور كامل برطرف نشود و می‌تواند باعث ناتوانی جدی یا مرگ شود.

 كاهش حجم مغز

مطالعات MRI حجمی نشان داده‌اند كه دونانماب و لكانماب باعث كاهش حجم كل مغز می‌شوند كه عمدتاً به صورت افزایش اندازه بطن‌ها ظاهر می‌شود. اهمیت بالینی این یافته نامشخص است و نیاز به مطالعه بیشتر دارد.

توصیه‌های دکتر رخصت یزدی متخصص مغز و اعصاب در مورد دو داروی دونانماب و لکانماب در درمان آلزایمر

• درمان با این داروها باید در مراكزی انجام شود كه تجربه ارزیابی و مدیریت بیماران مبتلا به زوال عقل را دارند.
• بیماران واجد شرایط شامل افراد با اختلال شناختی خفیف یا زوال عقل اولیه با آسیب‌شناسی آمیلوئید مستند هستند.
• پیش از شروع درمان باید ارزیابی شناختی، MRI مغز، ژنوتایپینگ APOE و بررسی آمیلوئید PET یا مایع مغزی نخاعی انجام شود.
• درمان برای بیماران با ARIA متوسط تا شدید یا ARIA علامت‌دار باید متوقف شود.
• بیماران بدون علائم با یافته‌های خفیف MRI می‌توانند تحت نظارت بالینی و تصویربرداری به درمان ادامه دهند.
• هر دو دارو در بیماران با آلزایمر خفیف باعث کاهش سرعت پیشرفت بیماری می‌شوند اما ARIA یکی از عوارض مهم و شایع است که نیاز به پایش دقیق دارد.

درمان بیماری‌های مغز و اعصاب و ستون فقرات